ACONDROPLASIA

2.1. DEFINICIÓN

Es una anormalidad congénita, y puede ser definida como un defecto del desarrollo de la forma del cuerpo. Las anormalidades músculo esqueléticas congénitas varían notablemente tanto en extensión como en gravedad y pueden ser localizadas como el pie zambo unilateral o generalizadas, como en la osteogénesis imperfecta (fragilidad ósea).La característica más notable de la acondroplasia y que puede ser detectada aun en el lactante es el enanismo, caracterizado por el acortamiento de los miembros, siendo estos desproporcionadamente más cortos que el tronco.

La acondroplasia es un trastorno óseo genético (hereditario) que se presenta en uno de cada 25.000 niños que nacen vivos. La acondroplasia es el tipo más frecuente de enanismo, en la cual los brazos y las piernas del niño son cortas en proporción a la longitud corporal. Además, con frecuencia, la cabeza es de un tamaño mayor y el tronco, de tamaño normal. La estatura promedio de los adultos hombres con acondroplasia es de 1,32 m (52 pulgadas ó 4 pies, 4 pulgadas). La estatura promedio de las mujeres adultas con acondroplasia es de 1,25 m (49 pulgadas ó 4 pies, 1 pulgada).

2.2. CAUSAS

La acondroplasia se hereda mediante un gen autosómico dominante que causa una formación anormal de los cartílagos. La herencia autosómica dominante significa que el gen está ubicado en uno de los autosomas (pares de cromosomas 1 a 22). Esto significa que afecta a hombres y mujeres por igual. Dominante significa que un solo gen es necesario para tener el rasgo. Cuando uno de los padres tiene la característica dominante, hay un 50 por ciento de posibilidades de que cualquiera de sus hijos también herede ese rasgo. Por lo tanto, en algunos casos, el niño hereda la acondroplasia de un padre con acondroplasia. La mayoría de los casos de acondroplasia (80 por ciento), sin embargo, son consecuencia de una nueva mutación en la familia, los padres tienen una estatura promedio y no poseen el gen anormal.

Como ya se dijo, las personas con acondroplasia tienen un 50 por ciento de posibilidades de transmitir el gen a un niño, causando esta condición. Si ambos padres padecen de acondroplasia, en cada embarazo, las posibilidades de dar a luz a un niño con acondroplasia ascienden a un 50 por ciento, la posibilidad de que el niño no herede el gen y alcance una estatura promedio es de un 25 por ciento y la posibilidad de que el niño herede un gen anormal de cada padre asciende a un 25 por ciento.

En este último caso, pueden presentarse problemas severos en el sistema esquelético que, con frecuencia, pueden causar la muerte a una edad temprana.

Los genetistas han descubierto que los padres mayores de 45 años tienen una mayor posibilidad de tener hijos con ciertas condiciones autosómicas dominantes tales como la acondroplasia, pero aún no se ha descubierto la causa que origina las nuevas mutaciones en el esperma.

El gen responsable de la acondroplasia se descubrió en 1994 y, gracias a esto, se pueden hacer diagnósticos prenatales precisos, en la mayoría de los casos.

2.2.1. Genética

Acondroplasia fue mapeado en el cromosoma 4p16.3 en 1994, mutaciones y heterocigotos del receptor para el factor de crecimiento fibroblástico tipo3 (FGFR3) se identificaron poco tiempo después. Mutaciones en el FGFR3 fueron descubiertos por los TDs y hipocondroplasia (Figura 1). Notables grados de homogeneidad genética y genotipo: correlación fenotipo, se puso de manifiesto que prácticamente todos los pacientes con acondroplasia clásicos tenían la misma mutación Gly380Arg en el dominio de transmembrana tirosina quinasa este receptor.1, el 8 de la misma manera, todos los lactantes con TDII tenido la misma mutación Lys650Glu distal en el dominio kinasa, mientras que Asn540Lys una mutación en el dominio quinasa proximal se detectó en la mayoría de los pacientes con hipocondroplasia. Casi todos los recién nacidos con mutaciones TDI tienen que introducir los residuos de cisteína libre en el dominio extracelular de la unión ligando proximal del receptor. Cabe destacar que la mutación de la lisina 650 puede producir 3 diferentes fenotipos clínicos: la conversión a ácido glutámico resultados en TDII, la conversión de metionina a causas SADDAN, y la conversión de serina lleva a hipocondroplasia.

Figura 1. Estructura del Dominio FGFR3 y los principales sitios de mutaciones. Ig: inmunoglobulina, AB: ácido caja, TM: transmembrana, TKp / d: proximal y distal de tirosina quinasa dominios, ACH: la acondroplasia, HYP: hypochondroplasia, TD: thanatophoric displasia, SADDAN: acondroplasia grave con retraso en el desarrollo y la acantosis nigricans.

2.2.2. Pathogenesis Molecular

a) Receptores

El FGFR3 codifica uno de los 4 estrechamente relacionados con los receptores de FGF (FGFR1-4) en mamíferos. Todos tienen un dominio extracelular de la unió ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular que contiene una división subdominio de tirosina quinasa. Los receptores difieren en su distribución temporal y espacial de expresión. La diversidad adicional es generado por un splicing alternativoque influye en la especificidad ligando. Las mutaciones similares a las de FGFR3 se han observado en FGFR1 y FGFR2 en humanos con síndrome craneosintosis.

Después de la especulación inicial de que las mutaciones de acondroplasia causan la pérdida de la función del receptor, pronto se hizo evidente que en realidad el resultado fue la ganancia en función del FGFR3 y el alcance de este beneficio se encontró en correlación con la gravedad del cuadro clínico fenotípico. Las demás pruebas vinieron de los experimentos de ingeniería genética en ratones en los cuales el FGFR3 fue inactivado o el receptor activado en el cartílago de la introducción de acondroplasia o mutaciones TD, o mediante la sobre expresión de ligandos que activan FGFR3. Ratones en los cuales el FGFR3 fue inactivado tuvieron los huesos largos, mientras que en los ratones con un exceso de activación del FGFR3, tuvieron cortos huesos. En consecuencia, mutaciones asociadas al FGFR3 con acondroplasia a menudo se refieren a la activación de mutaciones.

De interés es el hecho de que las funciones que se obtienen mediante la activación de mutaciones diferentes, dependiendo del tipo de células en las que el receptor FGFR3 se expresa. Por ejemplo, la activación del FGFR3 promueve la mitosis y la diferenciación de bloques en muchos tipos de células no condrocíticas De hecho, la activación de mutaciones TD se han encontrado en el colon y carcinoma de vejiga y mieloma múltiple. En la placa de crecimiento de condrocitos, sin embargo, la activación de FGFR3 tiene el efecto contrario como se explica a continuación.

b) Dimerización

La unión de ligandos FGF a monómeros FGFR3 conduce a la dimerización de receptores. ¿Cuál de los 22 FGFs conocidos es (son) el ligando fisiológico (s) para FGFR3 es (son) no se conoce, aunque FGFs 2, 4, 9 y 18 son probablemente los mejores candidatos sobre la base de la distribución de expresión y la capacidad para activar FGFR3 in vitro? También es concebible que diferentes ligandos FGF activen FGFR3 en diferentes situaciones fisiológicas. Sulfato de heparina- proteoglicanos en la superficie celular, como syndecans, así como splicing alternativo de subdominios unión ligando, influencian la unión específica.

La dimerización activa la intrínseca actividad de la tirosina quinasa del receptor y promueve transfosforilación de los principales residuos de tirosina en el dominio citoplásmico. Estos residuos sirven como sitios de atraque para el adaptador de señal y proteínas efectoras que son reclutados para los receptores activados y que se propagan señales FGFR3.

c) Vías de Señalización

Señales del FGFR3 influyen en una variedad de eventos celulares y procesos en gran parte a través de inducir o reprimir la expresión de genes en una celda de contexto específico. Cuatro principales vías de señalización han sido identificados hasta la fecha para propagar las señales del FGFR3: STAT, MAPK, PLC-g, y la PI3K-AKT (transductor de señales y activador de transcripción 1, mitogen-activated proteína quinasa, fosfolipasa C gamma, fosfato fosfatidilinositol-3 - quiinasa-serina/treonina quinasa [proteína quinasa B]) con los 2 primeros que reciben la mayoría de atención. La mayoría de las vías de señalización se ilustra en la Figura 2. Señales del STAT1 son para inducir la expresión de inhibidores mitóticos, como inhibidor de la CDK. Uso de microarrays para evaluar los cambios en la expresión génica en las células condrocíticas, Dailey et al demostraron que señales iniciadas FGFs en múltiples vías que resultan de la inducción de las funciones antiproliferativas y por la regulación del crecimiento de la promoción de las moléculas.

Dos vías de MAPK han estado implicados, las pruebas más sólidas provienen de ratones transgénicos en los cuales la expresión constitutiva de miembros activos de las 2 vías se destinó a los cartílagos, incluyendo la placa de crecimiento del cartílago. Expresión de MKK6 activado, que específicamente activa la vía MAPK, inhibe la proliferación de condrocitos, en parte, a través de la inducción del factor de transcripción Sox 9, la hipertrofia de condrocitos también se inhibió en estos ratones enanos. La expresión constitutivamente activa MEK1, que específicamente activa la MAPK-vía ERK, elaboró un fenotipo similar enano, a través de la inhibición de la diferenciación del condrocito terminal sin efecto inhibitorio sobre la célula en proliferación. Estas observaciones ponen de relieve la importancia de la proliferación de ambos condrocitos y terminales (hipertrófica) la diferenciación en el crecimiento lineal del hueso y el papel central del FGFR3 en la regulación negativa de estos eventos.